文/圖 水產前沿實習編輯 李齊財

　　孔雀石綠曾經是水產養殖上廣泛使用的一種抗水霉特效藥物，但由于其具有致畸、致癌、致突變等毒性，世界上包括我國在內的很多國家都將其列為了禁藥。但在實際生產中，仍存在違規使用孔雀石綠的情況，殘留事件時有發生。

　　由孔雀石綠帶來的水產品質量安全問題，是近十幾年來最具代表性的食品安全問題之一。在防治水霉病領域，多年來沒有理想的孔雀石綠替代藥物出現。

　　近日，世界上第一個替代孔雀石綠的新獸藥制劑“美婷”成功面市，成為行業關注的焦點。“美婷”是如何被研發出來的？又究竟是個什么樣的藥呢？針對此，本刊有幸采訪到了孔雀石綠替代藥物“美婷”研發團隊帶頭人——上海海洋大學水產與生命學院楊先樂教授。

　　水產前沿：孔雀石綠為何屢禁不止？為何列為禁藥？

　　楊先樂：孔雀石綠曾經被指明為防治水霉病的首選藥物，但是孔雀石綠及其代謝物已被許多研究證明具有“三致”毒性（致畸、致癌、致突變），且殘留經久。我們團隊曾多次提出孔雀石綠的安全隱患，并呼吁我國需在水產養殖中全面禁用孔雀石綠等藥物。1999年受農業部委托起草《水產養殖禁用藥物目錄》，2001年制定行業標準《NY5071-2001無公害食品漁用藥物使用準則》（最新修訂版為NY5071-2002），首次將孔雀石綠列入水產禁用藥物目錄，并最終列入2002年農業部193號公告《食品動物禁用的獸藥及其他化合物清單》，首次用法令的形式禁止孔雀石綠在水產品等食品動物中使用，開啟了我國食品質量安全管理的新篇章。

　　孔雀石綠屢禁不止有兩個根本原因：其一、水霉病危害嚴重，其流行地域廣，且對宿主無嚴格的選擇性，能感染包括鯽魚、草魚在內的100多種魚類及魚卵；其二、孔雀石綠被禁用后，在防治水霉病方面，國內外沒有任何一個理想的替代孔雀石綠的藥物，孔雀石綠廉價、高效、使用方便等“優勢”不被取代。

　　孔雀石綠的結構式里面有個特殊的化學官能團——三苯甲烷，三苯甲烷本身就是一種毒性很強的致癌基團，由于它的存在，致使孔雀石綠有很強的毒性，而孔雀石綠之所以擁有強效的殺菌效果，主要也是因為它具有三苯甲烷這個化學基團。另外，孔雀石綠在人體內有很強的蓄積作用，代謝很慢，一般代謝期長達幾年。所以，必須要把它列為禁藥。

　　水產前沿：您認為孔雀石綠替代藥物的研發難點有哪些？

　　楊先樂：研發上主要有兩個難點：第一、在保證藥效的同時，確保其安全性。有些藥物成分安全，但是效果達不到要求，所以我們進行了大量的篩選。水霉病的病原是一種絲狀真菌，病癥很難根除，必須要采用化學類藥物解決，那么如何確保化學類藥物的安全性，相對來說難度就比較大了；第二、成本控制，確保其價格能夠被養殖戶所接受。

　　水產前沿：在研發過程中，是如何發現了“美婷”主要成分甲霜靈的功效的？又是怎樣最終確定了“美婷”的藥物配方的？

　　楊先樂：2008-2010年，我們通過創建生物膜和微孔板兩種高通量篩選抗水霉藥物的體外模型，構建了含消毒劑、防腐劑、抗霉劑、中藥等1000余種物質的備選藥物庫，利用體外高通量模型進行大規模的篩查，獲得了大量具有良好抗水霉效果的活性物質。經水霉疾病模型的藥效評價以及動物的毒理學評價，并考慮原料成本，“萬里挑一”，最終得到了一個藥效和價格接近于孔雀石綠，但安全性十分可靠的活性藥物成分——甲霜靈。

　　此外，在以甲酸靈為主藥的基礎上研究了復方組合的比例對保護率、儲藏效果的影響，確定了復方組合的比例為：甲霜靈（45%）、硫酸亞鐵（25%）、玄明粉（20%）和滑石粉（10%），復方的保護率極顯著高于單方。確立了復方甲霜靈粉的劑型、給藥方式和使用劑量。研究了復方甲霜靈粉的作用機理和臨床藥效，結果顯示其對魚卵孵化期間及成魚養殖期間水霉病具有良好的防治效果。

　　“復方立達霉粉”（美婷）的主要組分為立達霉和一水硫酸亞鐵。其中立達霉可有效滲透入水霉菌的細胞壁，主要抑制水霉的RNA聚合酶Ⅰ的活性，從而抑制rRNA的合成；從而使蛋白質變性、菌絲體死亡、孢子失去萌發能力，最終達到防治水霉病的藥效。此外，一水硫酸亞鐵具有收斂傷口的作用，可以通過促進魚類等水產動物傷口的愈合達到對防治水產動物水霉病的目的。（引用文獻《新編漁藥手冊》（北京:中國農業出版社,2005，P205））注：以上文獻中所稱的“立達霉”就是甲霜靈

　　水產前沿：“美婷”是否為最佳孔雀石綠替代藥物，還有無升級的可能？

　　楊先樂：當前來說，“美婷”是最佳的，在防治水霉病方面，國內外沒有其他的藥物能和“美婷”相比較的。從2008年啟動“美婷”的生產性驗證試驗，至2016年底研究團隊先后在全國25個省市、1000余個試驗點、20多種我國主要養殖對象進行了數千次驗證，累計受試面積達20余萬畝，均取得了滿意的效果。其對水霉病的預防、治療效果分別可達70%和60%。

　　下一步在配方、工藝、使用方法、劑型等方面還可能有進一步的研究，但重點將放在應用方面。首先把這個藥品推廣到全國各地甚至是國外，在應用過程中發現問題后，有針對性地進行下一步研究。

　　水產前沿：目前授權生產的企業有哪些，什么樣的企業會被授權？授權生產的企業名單是否會增多？

　　楊先樂：2012年11月，上海海洋大學與長沙拜特生物科技研究所有限公司（以下簡稱長沙拜特）簽訂了《抗水霉藥物——“美婷”制劑的配方及生產工藝技術轉讓合同》[C11]。雙方協議進一步開展“美婷”制劑的大面積推廣試驗，并推進新獸藥文號的申報。所以，目前有生產資格的廠家只有一家，就是長沙拜特。針對此，國家有相關的產權保護政策，“美婷”上市后的3年內，除長沙拜特之外的任何廠家沒有生產權限。

　　楊先樂：第一、通過合作方長沙拜特的營銷體系去推廣；第二、借助全國的水產技術推廣系統去推廣；第三、利用我們自己的團隊，結合各個科研院所的資源進行推廣；另外，還希望得到政府的支持，研究成果來之不易，成果的轉化是萬里長征最后一公里。希望大家一起努力把推廣工作做好。

　　水產前沿：請您談談“美婷”成功面市的關鍵點，以及對替代藥物研發這一領域是否有特別意義？

　　楊先樂：其高效性、安全性和價格因素等得到認可是成功面市的關鍵。2005年地標升國標之后，“復方甲霜靈粉”（美婷）是第一個獲頒新獸藥注冊證書的化學類的藥物。

　　我國是世界第一水產養殖大國，養殖面積大、密度高、病害多。魚病的防治主要有三個手段：生態防治、免疫防治、藥物防治。不管怎么樣，藥物防治是不可取代的。

　　我們的研究團隊從1999年到2017年，整整18個年頭，堅持不懈地圍繞食品質量安全這個出發點，針對危害重大的孔雀石綠，開展殘留檢測技術研發、水霉病原學研究、疾病模型構建、抗水霉藥物大規模篩選及孔雀石綠替代藥物創制等研究，最終得到了世界上第一個高效、經濟、安全的替代孔雀石綠的新獸藥制劑——“復方甲霜靈粉”（美婷）。“美婷”的成功面市，對替代藥物研究領域，對整個漁藥研發領域都有借鑒意義。