談到替代抗生素，就不能不提鎵離子抗菌，原因在此！

廣東一枝花

隨著2020年的臨近飼料抗生素即將全面禁用，全新抗生素的替代產(chǎn)品的需求也日益緊迫。雖然市面上各類替抗產(chǎn)品不少，但基本上沒(méi)有一種能完全取代抗生素。這方面可以借鑒下歐美的無(wú)抗養(yǎng)殖技術(shù)，例如獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的鎵Ga，就具有良好抗菌活性，在很多國(guó)家無(wú)抗養(yǎng)殖方面都取得了比較好抗菌效果。

01 鐵對(duì)細(xì)菌的重要性

·鐵Fe能給細(xì)菌提供營(yíng)養(yǎng)，加劇機(jī)體感染狀況，細(xì)菌繁殖如得不到鐵的供給，生長(zhǎng)受阻

·鐵Fe是機(jī)體氧轉(zhuǎn)運(yùn)不可缺少的成分，是參與機(jī)體能量代謝的酶的重要組成部分

細(xì)菌的對(duì)鐵需求的步驟：

1、機(jī)體組織損傷釋放血紅蛋白，血紅蛋白解離成兩個(gè)亞基，與肝珠蛋白結(jié)合為肝珠蛋白復(fù)合物。

2、當(dāng)釋放的血紅蛋白超過(guò)肝珠蛋白的結(jié)合容量，剩余的血紅蛋白即被氧化解離為高鐵血紅素及珠蛋白。

3、細(xì)菌利用高鐵血紅素包括羥高鐵血紅素來(lái)獲取所需要的鐵。

細(xì)菌生長(zhǎng)的外環(huán)境中只要有少量高鐵血紅素，細(xì)菌就迅速繁殖，這便可解釋為什么在機(jī)體受損（如外部傷口、腸道損傷）時(shí)更容易造成傷口細(xì)菌感染！

02 鎵為什么能進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)？

鎵Ga與鐵Fe的相似性使生物系統(tǒng)無(wú)法分別鎵和鐵，外源性鎵進(jìn)入細(xì)胞后取代蛋白結(jié)構(gòu)中的鐵。

03 鎵如何進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)？

鎵利用鐵轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)穿過(guò)細(xì)菌的細(xì)胞膜，細(xì)菌通過(guò)3種主要機(jī)制來(lái)攝取鎵。

1、基于鐵載體的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)
2、基于紅血素的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)
3、基于轉(zhuǎn)鐵蛋白與乳鐵蛋白受體的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)

04 鎵的抗菌機(jī)制

1、鎵利用細(xì)菌對(duì)鐵的依賴性發(fā)揮抗菌作用。

（1）細(xì)菌入侵機(jī)體后，必須從機(jī)體中獲得游離的鐵離子才能正常生長(zhǎng)。
（2）細(xì)胞內(nèi)的鎵代替鐵進(jìn)入必要的蛋白質(zhì)和酶而擾亂鐵代謝。

*Fe3+還原為Fe2+是許多細(xì)胞代謝的關(guān)鍵步驟，因?yàn)樵S多蛋白質(zhì)需要Fe3+作為關(guān)鍵輔助因子；與鐵不同，鎵在生理?xiàng)l件下不能還原，因此不能參與氧化還原反應(yīng)，最終抑制細(xì)菌的基本功能，抑制細(xì)菌生長(zhǎng)甚至導(dǎo)致細(xì)菌死亡。

2、鎵參與多種代謝途徑，對(duì)細(xì)菌細(xì)胞引起多種有害影響。

3、鎵與鐵競(jìng)爭(zhēng)，參與細(xì)菌的關(guān)鍵功能，是RDR酶的有效抑制劑。

*許多含鐵酶參與細(xì)菌的關(guān)鍵功能，如DNA合成和修復(fù)、蛋白合成、呼吸和氧化應(yīng)激反應(yīng)。在DNA合成的關(guān)鍵酶——RDR酶中，就存在鎵與鐵的競(jìng)爭(zhēng)。研究證實(shí)，鎵是從結(jié)核分歧桿菌中純化出來(lái)的RDR酶的有效抑制劑。

05 鎵作為新型抗菌素的好處

鎵是一種典型的多靶點(diǎn)藥物，它會(huì)干擾代謝，損害多種鐵依賴性的功能，而鐵是細(xì)菌必須的，靶突變、藥物修飾或替代代謝途徑等耐藥機(jī)制均不能使細(xì)菌克服鎵的抑制作用，所以細(xì)菌不易對(duì)鎵產(chǎn)生耐藥性。

同時(shí)，實(shí)驗(yàn)證明，鎵Ga對(duì)廣譜抗菌、多重耐藥菌（針對(duì)多重耐藥菌的聯(lián)合用藥效果好，其活性與其他藥物有協(xié)同作用）、超級(jí)細(xì)菌等都有較好的效果。

06 鎵為什么僅對(duì)有害菌起作用？

增長(zhǎng)越快速、代謝越旺盛的細(xì)菌（如癌細(xì)胞、有害菌）對(duì)鐵的需求更強(qiáng)，因此鎵更優(yōu)先與其結(jié)合，殺傷力更強(qiáng)。

有益菌反而得到更有利的生存條件。

07 鎵抗菌論文/報(bào)道

• 呂毅華, 李昕, 劉周, et al. 鎵在抗菌方面的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)抗生素雜志, 2018, v.43(04):35-41.
• 馬超. 無(wú)機(jī)鎵化合物抗菌性能研究[D]. 2015.
• 新華網(wǎng)-《金屬鎵成為抗菌利器》2018-10-08 07:00:32
• 中國(guó)科學(xué)院，《科學(xué)家探索出非常規(guī)細(xì)菌感染治療策略》，2018-09-28
• 華盛頓大學(xué)、約翰霍普金斯大學(xué)，《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》，2018年9月26日
• OLAKANMI,O., KESAVALU,B., PASULA,R.,et al. Gallium nitrate is efficacious in murine models of tuberculosis and inhibits key bacterial fe-dependent enzymes[J]. Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2013,12(12):6074-6080.
• GARCíA-CONTRERAS, R., LIRA-SILVA, E., JASSO-CHáVEZ, R.,et al. Isolation and characterization of gallium resistant Pseudomonas aeruginosa mutants[J]. International journal of medical microbiology: IJMM,2013,8(8):574-582.